肠道炎症已成为全球重大健康挑战，是炎症性肠病（IBD）发病的核心驱动力，并带来沉重社会经济负担。肠道CD4⁺ T细胞亚群稳态失衡——尤其是促炎性Th1、Th2、Th17、Th9细胞与抗炎性调节性T细胞（Treg）之间的比例失调——是触发肠道炎症的关键环节。这些免疫细胞通过特征性细胞因子谱（IFN-γ/IL-4/IL-17/IL-9 vs. IL-10/TGF-β）精细调控免疫应答。最新研究揭示，肠道菌群通过以下三大机制主导该免疫轴：1）短链脂肪酸（SCFAs）抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），诱导表观遗传重编程，促进Treg分化并抑制Th17/Th9极化；2.）次级胆汁酸（BAs）经FXR/TGR5/PXR信号通路抑制Th17定向分化；3） 色氨酸代谢产物（吲哚、犬尿氨酸）通过AhR-IL-22信号平衡Th17/Treg比例。菌群失调则通过分泌病原体相关分子模式（PAMPs，如LPS、肽聚糖）激活模式识别受体（PRRs，如TLR4/NOD2/NF-κB），驱动Th1/Th17过度分化，破坏上述网络平衡。本文系统梳理菌群-CD4⁺ T细胞互作的最新进展，并探讨靶向调控肠道菌群的潜在治疗策略，以期深化对IBD发病机制的理解，为临床干预提供新思路。

肠道炎症已成为全球性的健康难题，推动炎症性肠病（IBD）—尤其是克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）—患病率持续攀升，并给医疗机构带来沉重经济负担。全球每年用于IBD管理的医疗支出超过120亿美元，疾病导致的生产力损失更凸显了对创新治疗策略的迫切需求。该病理的免疫学核心在于CD4⁺ T细胞稳态失衡。初始CD4⁺ T淋巴细胞在抗原刺激下发生谱系特异性分化，形成促炎亚群：Th1/Th2/Th17/Th9等辅助T细胞；以及免疫抑制亚群：调节性T（Treg）细胞。这一精细平衡由细胞因子网络调控—促炎因子TNF-α/IL-6与抗炎因子IL-10/TGF-β的对抗。因此，寻找能有效调控这些T细胞亚群间平衡的机制，已成为肠道炎症管理的关键。

肠道菌群是一个由超过100万亿微生物组成的生态系统，编码约300万个独特基因，已被确认为宿主免疫的关键调控者。它主导着70%的肠道免疫反应，被视为人体最大的内分泌网络。其与黏膜免疫细胞的共生关系对维持肠道稳态至关重要，其失衡与80%的IBD病例及全球40%的免疫介导性疾病相关。菌群通过三类核心代谢物发挥免疫调节功能：短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸（BAs）和色氨酸代谢产物。这一精密网络的失调会触发级联病理反应。因此，深入理解这些代谢物的作用机制，并探索通过调控菌群组成进而影响其代谢产物的策略，成为缓解肠道炎症的新方向。

因此，本文聚焦于不同T细胞亚群分化的机制及其对肠道炎症的影响，以及肠道菌群对这些免疫机制的调控作用；并进一步探讨改善肠道微生态的方法学策略。

1、 CD4⁺ T 细胞亚群失衡引发肠道炎症

炎症是先天免疫系统应对病原入侵的基本防御机制。在生理状态下，抗原提呈细胞（APC）—尤其是树突状细胞（DC）和巨噬细胞—通过模式识别受体（PRR，如Toll样受体4，TLR4）识别病原体相关分子模式（PAMP），主要启动核因子-κB（NF-κB）介导的促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）级联反应。该反应继而招募吞噬细胞、自然杀伤细胞及淋巴细胞清除病原体，并通过MHC-II介导的抗原提呈启动适应性免疫。然而，这一精密系统的失调会导致慢性炎症和自身免疫病。PRR的持续激活诱导促炎信号，驱动IBD中病理性T细胞反应。IL-10分泌型Treg等负调控机制通常可限制过度炎症。CD4⁺ T淋巴细胞占人肠固有层淋巴细胞的60–70%，是该免疫病理过程的核心（图1）。

图1. 肠道CD4+ T细胞的分化与功能亚群

在肠道中，初始CD4+ T细胞经历分化过程，形成不同的效应亚型。这种分化是在抗原呈递细胞（APCs）呈递抗原的刺激下发生的。这些亚型包括表达转录因子T-bet的Th1细胞和表达GATA结合蛋白3（GATA3）的Th2细胞。Th1细胞主要分泌促炎细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），而Th2细胞产生白细胞介素IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，当它们过度表达时，分别驱动炎症或过敏反应。此外，CD4+ T细胞还具有分化为三种不同类型细胞的能力：Th17细胞以表达视黄酸相关孤儿受体γt（RORγt）为特征，调节性T细胞（Tregs）以表达叉头框P3（Foxp3）为特征。Th17细胞分泌细胞因子IL-17，在过度激活时介导肠道炎症。相反，Tregs分泌抗炎细胞因子IL-10和转化生长因子-β（TGF-β），从而抵消促炎效应。此外，Th9细胞以表达PU.1为特征，分泌IL-9并促进炎症反应。然而，Treg细胞对Th9细胞也具有抑制作用。这些亚型之间需要精心调节的平衡以维持肠道免疫稳态；这种平衡的破坏可能导致免疫失调和疾病。

2、肠道菌群对肠道CD4+ T细胞分化具有深远影响。

图2. 肠道菌群对免疫细胞功能的调控作用。

在稳态条件下，肠道菌群来源的脂多糖（LPS）已被证实可诱导Toll样受体（TLRs）的适度激活。这些受体随后通过衔接分子髓样分化因子88（MyD88）传递信号，从而激活核因子-κB（NF-κB）通路。同样，细菌肽聚糖（PG）可激活核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体，进而激活转化生长因子-β激活激酶1（TAK1）及NF-κB通路。这些信号级联可诱导促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）的受控分泌，促进免疫发育并增强对病原体的抵抗力。相反，菌群失调已被证实会导致LPS和PG的过度产生，引发TLR/NOD受体的过度激活及持续性NF-κB信号传导。这种高度炎症环境已被证实可促进CD4+ T细胞向促炎的Th17、Th9和Th1表型分化，从而破坏免疫平衡并导致肠道炎症性疾病。

3、 微生物代谢产物对CD4+ T细胞分化的调控

图3. 介导肠道菌群代谢产物对免疫细胞作用的信号通路

肠道菌群主要通过产生代谢产物——包括短链脂肪酸（SCFA）、胆汁酸（BA）和色氨酸衍生物——来调控宿主的免疫稳态。SCFA 作为肠上皮细胞的主要能量底物，已被证实可促进上皮增殖及紧密连接蛋白表达，从而增强屏障完整性。此外，研究表明 SCFA 通过结合 G 蛋白偶联受体（GPR）并抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，进而促进调节性 T 细胞（Treg）分化与免疫调节。进入肠道的一级胆汁酸经细菌代谢生成二级胆汁酸，后者通过法尼醇 X 受体（FXR）、Takeda G 蛋白偶联受体 5（TGR5）和孕烷 X 受体（PXR）等受体发挥免疫调节作用。这些受体的激活可抑制 NF-κB 通路，从而抑制促炎性 Th17 细胞反应并促进 Treg 扩增，维持免疫平衡。色氨酸主要通过三条途径代谢：吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO1）催化生成犬尿氨酸、色氨酸羟化酶 1（TPH1）催化生成 5-羟色胺，以及肠道菌群催化生成吲哚衍生物。这些代谢产物可激活芳香烃受体（AhR）信号通路，诱导下游细胞色素 P450 酶（CYP1A1、CYP1A2）及 IL-22 分泌，从而限制炎症并维持肠道免疫平衡。

4、通过重建肠道菌群以调控宿主免疫

图4. 调控肠道菌群的策略。

肠道菌群的调控可分为直接干预与间接调节两大类。 

直接干预包括粪菌移植（FMT），即将健康供者的粪菌悬液通过口服或灌肠途径引入受者肠道，以重建微生态平衡；亦可补充特定益生菌，直接放大有益菌群。 间接策略则通过改造肠道微环境，为有益菌的定植与增殖创造有利条件，例如：调整膳食结构——减少高脂高糖食物，增加富含益生元及膳食纤维的食品（鱼类、乳制品、全谷物等）； 降低身心应激——规律运动、充足睡眠。 综合上述措施，可促进益生菌定植，维护肠道健康。

总之，肠道炎症与免疫稳态受 CD4⁺ T 细胞精密调控，而其功能又显著受制于肠道菌群代谢产物。菌群失调（即微生物群落组成紊乱及其代谢谱改变）会把免疫平衡推向过度炎症状态，IBD 即典型例证。通过粪菌移植、益生菌或膳食干预重建健康菌群，已被证实可重新校准免疫应答并减轻肠道炎症。未来，深入解析菌群—CD4⁺ T 细胞互作将为防治策略开辟新途径。生命早期定植尤为关键：分娩方式、母乳喂养等因素造成的婴儿菌群差异，可显著影响终生免疫健康，并决定日后免疫介导疾病的易感性。因此，研究应优先探索益生菌/益生元精准干预以促进早期定植。与此同时，成人微生物组疗法亦需深化研究；个体化菌群药物、精细化膳食以及可选择性增强有益代谢物的新一代工程益生菌，正引领慢性肠道炎症管理进入范式转变。概言之，靶向“菌群—CD4⁺ T 细胞”轴为调控肠道炎症提供广阔前景；未来须同步推进生命早期预防策略与成人治疗方案，这一整合路径将在人类与动物健康领域产生协同收益。

参考文献

Ziyu Ma , Zixu Wang, Jing Cao et al. Regulatory roles of intestinal CD4+ T cells in inflammation and their modulation by the intestinal microbiota. Gut Microbes

. 2025 Dec;17(1):2560019.